Nedavna otkrića u laboratoriju sugeriraju kako je ovaj scenarij jedan od razloga što ljudi zaraženi SARS-CoV-2, virusom koji uzrokuje infekciju COVID-19, mogu širiti bolest ne znajući za to.
Većina dosadašnjih izračuna bili su fokusirani na mehanizam kojim virus napada putem proteina ACE2 koji se nalazi na površini mnogih stanica.
No nedavne studije, koje još nisu recenzirane, sugeriraju kako postoji drugi način za zarazu stanice koji omogućuje širenje zaraze na živčani sustav.
To je istraživačku skupinu dovelo do otkrivanja veze između određenog staničnog proteina i boli - interakcije koju narušava koronavirus. Istraživanje je recenzirano i bit će objavljeno u časopisu PAIN.
Rajesh Khanna znanstvenik je koji proučava kako proteini na stanicama pokreću signale boli koji se tijelom prenose u mozak.
"Kad su ti proteini aktivni, živčane stanice međusobno razgovaraju. Ovaj se razgovor odvija na zaglušenoj razini kod kronične boli. Dakle, proučavajući što uzrokuje promjenu podražljivosti živčanih stanica, možemo početi otkrivati kako se uspostavlja kronična bol. To nam također omogućuje da osmislimo načine za utišavanje ovog razgovora kako bismo otupili ili zaustavili kroničnu bol. Moj se laboratorij već dugo zanima za osmišljavanje neopioidnih alternativa za upravljanje bolovima." navodi Khanna.
Povezivanje SARS-CoV-2 i boli
"Možda se pitate kako je moj laboratorij počeo ispitivati vezu između SARS-CoV-2 i boli. Nadahnula su nas dva preliminarna izvješća koja su se pojavila na BioRxivu, a koja su pokazala kako su zloglasni šiljasti proteini na površini virusa SARS-CoV-2 vezani za protein zvan neuropilin-1.", nastavlja Khanna.
"To znači kako virus također može koristiti ovaj protein za invaziju živčanih stanica, kao i kroz ACE2 protein. Posljednjih godinu dana, nekih šest mjeseci prije nego što je pandemija zavladala, moji kolege i ja proučavali smo ulogu neuropilina-1 u kontekstu percepcije boli. Budući da je neuropilin-1, poput ACE2 receptora, dopustio da šiljak uđe u stanice, pitali smo se bi li ovaj zamjenski prolaz također mogao biti povezan s boli."
U normalnim okolnostima protein neuropilin-1 kontrolira rast krvnih žila, kao i rast i preživljavanje neurona. Međutim, kada se neuropilin-1 veže na prirodni protein koji se naziva vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A), to pokreće signale boli. Ovaj se signal prenosi leđnom moždinom u više moždane centre da bi izazvao osjećaj koji svi znamo kao bol.
"Zureći u ovu slagalicu - neuropilin-1 i VEGF-A te neuropilin i šiljasti protein - zapitali smo se postoji li veza između šiljaka i boli.", objašnjava Rajesh.
Prethodno istraživanje pokazalo je vezu između VEGF-A i boli. Na primjer, za ljude s osteoartritisom studije su pokazale kako je povećana aktivnost gena VEGF u tekućinama koje "podmazuju" zglobove, recimo u koljenu, povezana s većim rezultatima boli.
Iako je aktivnost gena neuropilin-1 veća u biološkim uzorcima bolesnika s infekcijom COVID-19 u usporedbi sa zdravim kontrolnim grupama, a aktivnost gena neuropilin-1 povećana je u neuronima za osjet boli u životinjskom modelu kronične boli, sama uloga neuropilina 1 u procesu boli nije istražena, do sada.
"U in vitro studijama provedenim u mom laboratoriju pomoću živčanih stanica, pokazali smo da kada se šiljak veže za neuropilin-1, smanjuje signalizaciju boli, što sugerira da bi i kod žive životinje imao učinak prigušivanja boli." nastavlja Khanna.
Kad se proteinski šiljak veže na protein neuropilin-1, on blokira vezanje VEGF-A proteina i tako zaustavlja stanični krug boli. Ovo vezanje suzbija podražljivost neurona boli, što dovodi do manje osjetljivosti na bol.
(Dr Samantha Perez-Miller, CC BY-SA)
Iznad: Kristalna struktura domene neuropilin-1 b1 (bijela površina s mjestom vezanja u crvenoj boji) koja pokazuje vezanje VEGF-A (lijevo), šiljastog proteina (sredina) i inhibitora neuropilin-1 EG00229 (desno).
Iz magle COVID-19 pojavljuje se nova meta boli
"Ako se naše otkriće da novi koronavirus napada stanice putem proteina povezanog s boli i onesposobljavanjem proteina može potvrditi kod ljudi, to može pružiti novi put za razvoj lijekova za liječenje COVID-19." dolazi do zaključka Rajesh Khanna.
U studiji iz 2018. godine zabilježena je mala molekula, nazvana EG00229, koja cilja neuropilin-1. Ova se molekula veže za isto područje proteina neuropilin-1 kao i virusni bjelančevinasti protein i VEGF-A.
"Stoga smo se ja i moji kolege pitali je li ta molekula u stanju blokirati bol? Jeste, tijekom simulacija boli kod štakora. Naši su podaci potvrdili pojam neuropilina-1 kao novog igrača u signaliziranju boli." otkrio je Khanna.
Postoji metoda ciljanja proteina neuropilin-1 za liječenje karcinoma: na primjer, Faza 1A kliničkog ispitivanja protutijela zvanog MNRP1685A (poznato pod nazivom proizvoda Vesencumab) koje prepoznaje i veže se za neuropilin-1 te blokira vezanje VEGF. To su uglavnom dobro podnosili pacijenti s karcinomom, ali je uzrokovalo bol, a ne blokiralo je.
"Naše studije identificiraju drugačiji pristup jer smo ih usmjerili na blokiranje proteina VEGF-A koji izaziva bol, što je rezultiralo ublažavanjem boli.", nastavlja Khanna. "Dakle, naš ovdje opisani predklinički rad daje obrazloženje zašto ciljati VEGF-A / NRP-1 sustav za signalizaciju boli, u budućim kliničkim ispitivanjima."
Analiza strukture proteina receptora za neuropilin-1 može omogućiti dizajn lijekova usmjerenih na ovo kritično područje koje također kontrolira rast aksona i preživljavanje stanica - uz ublažavanje boli.
Na primjer, lijekovi koji ciljaju na neuropilin-1 mogli bi potencijalno blokirati virusnu infekciju.
"Moja skupina trenutno provodi ispitivanje nekoliko potencijalnih spojeva, od kojih su neki na FDA listi sigurnih supstanci. Podli virus, zavarava ljude da vjeruju kako nemaju COVID-19. Ali, ironično, možda nam poklanja znanju o novom proteinu, kritičnom za bol. Dva puta vode u šumu istraživanja ispred nas: (1) blokiranje proteina neuropilin-1 kako bi se ograničio ulaz SARS-CoV-2 u ljudske stanice i (2) blokiranje proteina neuropilin-1 kako bi se blokirala i bol." zaključak je za kraj Rajesha Khanna, profesora farmakologije sa Sveučilišta u Arizoni.
Ovaj je članak objavljen u časopisu The Conversation pod licencom Creative Commons. Pročitajte izvorni članak.